Arcane muestra el precario equilibrio entre la rica ciudad de Piltover y la sórdida y oprimida Zaun. La tensión entre ambas Ciudades Estado se eleva, por un lado, debido a la creación en Piltover de algo llamado Hextech, y que permite a cualquiera controlar la energía mágica. Y, por otro, de una nueva droga aparecida en Zaun llamada Shimmer y que transforma a los humanos en monstruos.
